كيمياء

تصميم الأدوية: الأساسيات

تصميم الأدوية: الأساسيات


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

اكتشافات الفرصة - LSD

الاكتشاف الثاني البارز ، وكما اتضح ، كان عرضيًا بالغ الأهمية هو LSD (حمض ثنائي إيثيل أميد D-lysergic acid) ، الذي اكتشفه الكيميائي السويسري ألبرت هوفمان في عام 1938. عمل هوفمان كموظف بشركة بازل للأدوية Sandoz على منتجات تحويل اصطناعي جزئيًا لقلويدات فطر الشقران. فطر البندق كلافيسبس بوربوريا هو طفيلي غير فطري يهاجم آذان الجاودار ، وبدرجة أقل الحبوب والأعشاب الأخرى. تسببت قلويدات فطر الشقران (الإرغوتامين) في حدوث تسمم جماعي في العصور الوسطى من خلال الحبوب المصابة ، وقد حدثت الصورة السريرية المعروفة باسم الإرغوت في شكلين مميزين: الإرغوتزم الغنغريني مع تغيرات شديدة في الجلد واضطرابات في الدورة الدموية والتشنج الإرغوني الذي تميز عن طريق التشنجات. بسبب الطفح الجلدي الذي يشبه علامات الحروق ، يُعرف الإرغوتسم الغنغرينيوس أيضًا باسم "النار المقدسة" أو "حريق القديس أنتوني".

الإرغوتيزم والإرغوتيزم

من المحتمل أن الصورة السريرية للإرغوت أظهرت أيضًا فوائد المستحضرات منخفضة الجرعات.أول ذكر للاستخدام الطبي للإرغوت جاء من طبيب فرانكفورت آدم لونيتسر (Lonicerus) في عام 1582. من المحتمل أن يعود استخدامه إلى ما هو أبعد بكثير من المخاض يعني التمهيدية جلبت الشقران اسمها الألماني. لم يكن حتى عام 1808 أن عاد الاهتمام بالبحوث الطبية في الإرغوتامين عندما وصفها الطبيب الأمريكي جون ستيرنز كوسيلة لتسريع عملية المخاض. ومع ذلك ، بما أن جرعة المستحضر الطبيعي ، التي كانت سامة في الجرعات العالية ، كانت صعبة للغاية وتنطوي على مخاطر عالية للجنين ، لم يتم استخدام المادة الطبيعية إلا عندما تنزف الأم بعد الولادة. في عام 1907 ، قام الإنجليز ج.بارجر و ف. أبلغ كار عن عزل مستحضر قلويد نشط والذي ، مع ذلك ، أظهر التأثيرات السامة بدلاً من التأثيرات العلاجية للإرغوت. كان من الممكن نسيان قلوانيات الإرغوت مرة أخرى إذا لم يكتشف الصيدلاني H. H. Dale أن سم الإرغوتوكسين له تأثير مضاد على الأدرينالين وكذلك على تقلصات الرحم. أخيرًا ، في عام 1918 ، نجح Swiss A. Stoll في إنتاج أول تمثيل نقي للإرغوتامين القلوي في Sandoz ، والذي لا يزال يستخدم حتى اليوم تحت اسم Gynergen كعامل مرقئ في التوليد وكعامل فعال للصداع النصفي. لم يكن الأمر كذلك حتى ثلاثينيات القرن الماضي ، عندما كانت الشركات البريطانية والأمريكية تعمل بشكل متزايد على أنواع جديدة من الإرغوتامين ، حتى تولى ألبرت هوفمان متابعة عمل رئيسه بناءً على طلبه. قبل ذلك كان و. جاكوبس ول. نجح كريج من معهد روكفلر في نيويورك في عزل البنية الأساسية لجميع الإرغوتامين ، والتي أطلقوا عليها اسم حمض الليسرجيك ، وفي أنواع الإرغوتامين المختلفة ، يرتبط حمض الليسرجيك بالأمينات أو الببتيدات الحلقية (هياكل السيكلول). كجزء من برنامج البحث ، عالج هوفمان حمض الليسرجيك بمواد كيميائية مختلفة من أجل استهداف مجموعات جانبية معينة على وجه التحديد. كانت المادة الخامسة والعشرون عبارة عن ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك ، والذي يُعرف أيضًا باسم LSD 25. كان هوفمان يأمل في الأصل في إنتاج منشط للدورة الدموية والجهاز التنفسي ، لأن بنية LSD تشبه بنية حمض النيكوتينيك ثنائي إيثيل أميد ، والذي يظهر هذا التأثير. نظرًا لأن LSD لم يكن لها التأثير المطلوب ولم تتقلص الرحم ، لم يعر هوفمان في البداية مزيدًا من الاهتمام له.

أول قلويد إرغوت ، إرغوتامين ، قدم في عام 1918 ، اللب المشترك لجميع الإرغوتامين: حمض الليسرجيك ومشتقاته - LSD ، ونموذج تخليق هوفمان - ثنائي إيثيل أميد حمض النيكوتين أو كوراميد.

بعد خمس سنوات ، قرر ألبرت هوفمان تصنيع LSD 25 مرة أخرى. خلال المرحلة الأخيرة من الإنتاج ، اضطر إلى التوقف عن العمل بسبب الدوار والقلق المفاجئ والعودة إلى المنزل. هناك عانى من حالة غريبة من التسمم ، والتي كانت مصحوبة بخيال محفز بشكل غير عادي. وصف هوفمان ذلك بكلماته الخاصة: "في حالة تشبه الحلم ، وعيني مغمضتين ، أدركت تدفقًا من الصور الرائعة والأشكال غير العادية والألوان المتغيرة. هدأت هذه الحالة بعد حوالي ساعتين". (من: Albert Hofmann: LSD - طفلي المشكل ، 1997). نظرًا لأن الكيميائي افترض وجود صلة بين حالته والغبار المستنشق عن طريق الخطأ من LSD ، فقد قرر إجراء تجربة ذاتية. كإجراء احترازي ، تناول 250 ميكروغرامًا فقط من المادة (0.00025 جرامًا) - كانت هذه أقل كمية يتوقع أن يكون لها أي تأثير على قلويد الشقران. هذه المرة ، أدى التسمم إلى اضطرابات إدراكية شديدة وهلوسة بشعة وحالات قلق شديدة. نظرًا لأن LSD فعال بالفعل بجرعة 25 ميكروغرامًا ، فقد اختبر هوفمان ما كان على الأرجح أول رحلة رعب في التاريخ ، بسبب جرعة زائدة شديدة.

إن اكتشاف هذه المادة ذات التأثير النفساني القوي بشكل غير متوقع لم يحفز فقط حركة الهيبيز منذ أواخر الخمسينيات ، ولكن أيضًا العلم الناشئ للمرسلات الدماغية ويمكن اعتباره أساسًا مهمًا لتطوير العقاقير المؤثرة على العقل. من المرجح أن تكون تأثيرات LSD (والأدوية الأخرى المهلوسة) ناتجة عن ناهض جزئي لـ 5-HT2 أ- وغيرها من 5-HT2- مستقبلات السيروتونين في الجهاز العصبي المركزي - لا يستبعد أي تأثير على استقلاب الدوبامين. بعد أن تم تشويه صورة الدواء بشكل مفرط في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ، فإنه يجذب الآن مرة أخرى اهتمامًا بحثيًا حيويًا في مجالات متنوعة مثل العلاج النفسي بمساعدة LSD على سبيل المثال. مرضى السرطان وتحليل ملامح مستقبلات lysergamides.

المؤلفات

هوفمان ، أ. (1997):LSD - مشكلة طفلي. دار النشر الألمانية الورقية


فيديو: Drug Design تصميم الأدوية 5 (قد 2022).